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        上海有機所在甾體天然產物bufospirostenin A的克級規模合成中取得進展
        2021-11-17 中科院天然產物有機合成化學重點實驗室 | 【】【打印】【關閉
          骨架重排甾體天然產物因其獨特的環系結構以及潛在生理活性正得到越來越多的有機合成化學家的關注。中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學重點實驗室桂敬漢課題組一直致力于甾體和萜類天然產物的高效合成。基于骨架可控性重組的仿生合成策略,他們先后于2018年完成了重排甾體天然產物cyclocitrinols的合成(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413–9416;J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5021–5033),于2020年完成了天然產物propindilactone G的合成(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5007–5012)。近期,基于此合成策略,他們以廉價易得的甾體內酯為原料,分別以總計7步和9步反應完成了甾體天然產物bufospirostenin A的兩種仿生合成,并實現了該天然產物的克級規模制備(J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, DOI: 10.1021/jacs.1c10067)。
        圖1 基于骨架可控性重組的天然產物仿生合成
          Bufospirostenin A是由暨南大學葉文才團隊于2017年從中華大蟾蜍(toad Bufo bufo gargarizans)的膽汁中分離得到的具有5/7/6/5/5/6六環骨架和10個連續手性中心的復雜甾體天然產物。初步研究表明該天然產物在12.5和25 μM的濃度下對ATP酶分別有著21%和43%的抑制活性,然而僅有1.9 mg的樣品被分離得到。目前該分子僅有一例全合成報道。2020年,南方科技大學的李闖創課題組通過Rh催化的分子內Pauson-Khand反應完成了該天然產物的首次全合成(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 12602)。
          桂敬漢團隊首先提出了兩種可能的生源合成途徑,他們認為天然產物中的5/7稠環結構有可能是由經典的甾體6/6稠環結構通過山道年重排或者Wagner-Meerwein重排轉化得到。隨后,從同一廉價易得的甾體內酯原料出發,他們進一步發展了基于光照山道年重排和Wagner-Meerwein重排的兩種不同的仿生合成路線完成了bufospirostenin A的合成。值得一提的是,克級規模的山道年重排路線可一次性得到873 mg的天然產物,為相關的生物活性研究提供了足夠的樣品。他們通過化學合成的手段實現了這兩種生源轉化,從而為bufospirostenin A可能的生源合成假設提供了實驗支持。
        圖2 天然產物Bufospirostenin A的克級規模仿生合成
          上述工作主要由王宇博士完成。該研究工作得到了國家自然科學基金委、上海市科委和國家中醫藥管理局的資助。
         
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