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        上海有機所交叉中心揭示TDP-43功能缺失導致神經退行性疾病的機制
        2021-11-09 交叉中心 | 【】【打印】【關閉
          TDP-43是人體內一個DNA和RNA結合蛋白,由TARDBP基因所編碼。它在細胞內的RNA轉錄、剪接、轉運、翻譯以及mRNA穩定性調節等過程中均發揮重要功能。研究者最早在肌萎縮性側索硬化癥(ALS,別稱“漸凍人”)和額顳葉變性癡呆(FTLD)患者的脊髓、皮層與海馬體樣本中發現了TDP-43蛋白的異常聚集,隨后在很多其他神經退行性疾病(包括阿爾茨海默病(AD),路易體病和亨廷頓病等)的患者腦中也發現了這種病理異常。領域內將上述多種存在TDP-43異常的神經退行性疾病綜合考量,統稱為“TDP-43蛋白病”(TDP-43 proteinopathy)。
          目前,TDP-43蛋白病均缺少有效的治療手段,具體致病機制不清,亟待深入探究,為未來開發針對性的臨床干預手段提供理論支持。以阿爾茲海默癥為例,約30-50%的患者腦內出現TDP-43病理異常,并且此類患者海馬區萎縮的程度和認知功能下降的程度均更為嚴重。這說明TDP-43病理異常可能是促進該病惡化的一個重要原因。但是,TDP-43病理異常與海馬區的退行性病變之間到底是什么樣的邏輯聯系?這個關鍵問題尚不清楚。
          2021年10月25日,中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心陳椰林課題組在國際學術期刊Molecular Psychiatry上發表了題為“Loss of TDP-43 function underlies hippocampal and cortical synaptic deficits in TDP-43 proteinopathies”的研究成果。該工作首次揭示了TDP-43的正常生理功能是維持高級腦區內興奮性神經元突觸形態與功能的必要因素,而TDP-43的缺失足以導致海馬和皮層突觸的大量丟失以及依賴于海馬體的相關認知功能的受損。為了探討該功能與TDP-43蛋白疾病之間的關系,研究者們還檢測了導致ALS/FTLD/AD風險的8個TDP-43突變,結果表明這些突變均為功能缺失性突變。這提示TDP-43維持突觸能力的下降可能是這些突變導致此類疾病的原因。TDP-43的功能缺失可能是導致TDP-43蛋白病中海馬體突觸退化的原因。
        圖1 特異性敲低小鼠海馬區TDP-43后神經元興奮性突觸密度降低和海馬依賴性認知功能受損圖
          該工作通過大鼠海馬體切片體外培養系統,結合在體基因敲低實驗,系統地研究了TDP-43功能障礙對成熟的海馬體與皮層內突觸的影響及機制。結果顯示,TDP-43敲低(KD),降低了體外和體內成熟突觸的密度,并且影響其正常生理功能。在敲減TDP-43之后的體系內,回補野生型TDP-43蛋白可以挽救突觸缺陷。但是,回補刪除TDP-43的RNA結合功能域或刪除其蛋白相互作用功能域的截短突變體則完全失去了該活性。而測試的8個增加疾病風險的TDP-43突變體部分或者完全失去了該活性。尤為特別的是, M337V和A90V(唯一一個增加阿爾茲海默癥風險的TDP-43突變)這兩個突變體不僅不能回救TDP-43敲低而導致的突觸缺陷,其過表達本身就能夠妨礙內源性TDP-43的正常功能,而呈現出顯性負性的效果。
          該工作說明TDP-43對維持海馬和皮層內成熟興奮性突觸的形態與功能是必要的,并揭示TDP-43功能缺失在TDP-43蛋白病的海馬變性這一病理中起重要作用。該工作進一步發現TDP-43敲減導致的NMDA型谷氨酸受體蛋白水平的下降是誘導產生突觸損傷的部分原因,提示對TDP-43蛋白疾病的臨床干預不能局限于清除胞漿內異常聚集的TDP-43蛋白,增強TDP-43的正常生理功能也是極為重要的,而增強NMDA受體的功能或許可以作為遲滯此類疾病中突觸丟失的一個潛在策略。
          中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心陳椰林研究員、耿泱副研究員為文章的共同通訊作者,倪江霞、任永飛為文章的共同第一作者。該工作得到了交叉中心的張耀陽研究員、方燕姍研究員和劉南研究員的指導和支持。該研究工作在國家自然科學基金委、上海市科委、科技部國家重點研發計劃和中國科學院資助下完成。
         
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