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        上海有機所交叉中心發現ALS/FTD致病蛋白TDP-43和CHMP2B之間的“分子連接”CK1
        2021-11-04 交叉中心 | 【】【打印】【關閉
          含有RNA結合蛋白TAR DNA-binding protein (TDP-43) 的異常蛋白聚集是肌萎縮性側索硬化癥 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 和額顳葉癡呆 (frontotemporal dementia, FTD) 的關鍵病理標志物。ESCRT復合物蛋白charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B) 也是一個與ALS和FTD都相關的致病蛋白,其致病機制被認為主要是它的突變引起內溶酶體-自噬通路功能障礙導致的。有趣的是,盡管超過95%的ALS病人和近45%的FTD病人中有TDP-43蛋白的異常聚集,在CHMP2B最常見的CHMP2BIntron5突變引起的FTD中沒有檢測到TDP-43蛋白的異常改變。因此,在以前發表的工作中,從未有人把TDP-43和CHMP2B這兩個與ALS/FTD都相關的致病蛋白進行過分子機制上的關聯研究。
          2021年11月2日,中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心方燕姍研究員課題組,在Journal of Cell Biology 在線發表題為“CHMP2B regulates TDP-43 phosphorylation and cytotoxicity independent of autophagy via CK1”的論文,該研究發現了CHMP2B可以通過非自噬依賴的途徑調控TDP-43的磷酸化和細胞毒性。
          在這項工作中,研究人員首先通過果蠅篩選實驗發現CHMP2B的敲低可以改善TDP-43引起的神經退化的表型,進而綜合利用果蠅模型、哺乳動物細胞系和小鼠原代神經元等實驗體系,揭示了CHMP2B可以通過調節蛋白激酶CK1的泛素化和由蛋白酶體介導的CK1蛋白降解過程來改變CK1的蛋白水平,從而最終影響TDP-43蛋白的磷酸化。CK1在CHMP2B調控TDP-43磷酸化中的作用是具有特異性的,因為只有改變CK1可以干預CHMP2B對TDP-43磷酸化水平的調節,而操縱另一個已知的TDP-43蛋白激酶TTBK1/2無法改變CHMP2B對TDP-43磷酸化水平的影響。
          該研究的另一個重要發現是,CHMP2B在自噬通路中的作用和對TDP-43磷酸化的影響可以同時但獨立地參與到細胞毒性和神經退化中。特別是,在CHMP2B基因中同一個位點的突變對這兩種功能的影響可以是不同的、甚至是相反的。比如CHMP2BIntron5 會引起劇烈的細胞自噬障礙,是一個dominant or hypermorphic mutation;但是對TDP-43磷酸化來講,CHMP2BIntron5不能像WT CHMP2B那樣維持和促進TDP-43的磷酸化,是一個hypomorphic mutation(圖1)。這一發現很大程度上幫助了科研人員理解為什么CHMP2BIntron5 引起的FTD病人罕有TDP-43蛋白聚集或高度磷酸化的TDP-43的檢出。
          此外,該工作還證明了CK1的抑制劑對于TDP-43和CHMP2B引起的神經細胞毒性均有抑制作用,這為發展治療ALS/FTD以及相關神經退行性疾病的新藥提供了方向。
          該論文的共同第一作者是中國科學院上海有機所生物與化學交叉研究中心博士生鄧雪、孫行和岳文凱,交叉中心方燕姍研究員和暨南大學李昂副教授為共同通訊作者。該研究的經費支持主要來自國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委。
        圖1.  CHMP2B調節自噬和TDP-43磷酸化的雙重功能的示意圖
         
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