<form id="hnzft"><nobr id="hnzft"></nobr></form>

        聯系我們網站地圖郵箱登陸 English version中國科學院內網入口所內協同辦公網入口
         
         
          新聞動態
          · 圖片新聞
         
          · 綜合新聞
         
          · 學術活動
         
          · 科技動態
         
          所長信箱 紀檢信箱
          您現在的位置:首頁 > 新聞動態 > 科技動態
         
        雷帕霉素“一箭三雕”抗腫瘤
        2021-11-04 交叉中心 | 【】【打印】【關閉
          近日,中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心張耀陽課題組在Cell Chemical Biology雜志上在線發表題為“Rapamycin targets STAT3 and impacts c-Myc to suppress tumor growth”的研究成果。該研究發現雷帕霉素除了抑制已知的靶點mTOR外,還可以通過直接靶向“不可成藥”的STAT3,并影響另一“不可成藥”的c-Myc,在抗腫瘤中實現“一箭三雕”的功效。
          雷帕霉素是一種大環內酯類化合物,最早被視作抗真菌藥物,隨后被發現具有免疫抑制功能。目前臨床上雷帕霉素主要作為免疫抑制劑用于減輕腎移植后的抗排異反應。近年來,雷帕霉素在抗腫瘤、抗衰老和改善神經退行性疾病中的作用被不斷報道。顯而易見,雷帕霉素的已知靶標mTOR并不能解釋其全部的藥理學機制,探索mTOR之外的雷帕霉素靶標組學可以幫助我們發現相關生物學機制和重要疾病治療靶標,對新靶標發現和相關藥物研發具有積極的推動作用。
          該研究通過化學蛋白質組學方法,首先設計了具有光交聯活性和“點擊化學”活性的雷帕霉素探針alk-rapa,鑒定到了213個高可信度的雷帕霉素候選靶標蛋白。這些蛋白質在多種細胞生物學過程中發揮著重要的作用。其中STAT3是一個在腫瘤中高表達的轉錄因子,但由于其具有“不可成藥性”,目前還沒有針對該靶點的藥物被成功用于腫瘤的臨床治療。本研究通過一系列細胞和分子層面的功能研究,并利用DARTS、CETSA、SPR、MS、分子計算模擬等多種生物化學、分析化學、計算生物學方法驗證了雷帕霉素可以直接與STAT3結合,并調控其轉錄活性。該研究還進一步通過多維蛋白質組學數據發現另一個“不可成藥”轉錄因子,c-Myc,也可以被雷帕霉素所抑制。最后在腫瘤細胞系異種移植模型上發現經過雷帕霉素長期處理的小鼠,腫瘤生長受到明顯抑制,腫瘤中的STAT3和c-Myc表達量也都顯著降低(圖1)。
        圖1. 雷帕霉素靶向STAT3并抑制其轉錄活性
          該研究首次表明STAT3是雷帕霉素在細胞內除mTOR外的又一新的功能性靶點。雷帕霉素通過靶向STAT3抑制其轉錄活性,并影響c-Myc相關基因表達。mTOR,STAT3和c-Myc都是腫瘤治療中重要的藥物靶標,STAT3和c-Myc傳統上都被認為“不可成藥”。本研究證明雷帕霉素具有同時抑制這三個癌基因的能力,可以發揮“一箭三雕”的協同作用,來達到抗腫瘤的目的。
          中國科學院生物與化學交叉研究中心張耀陽研究員為該工作的通訊作者,博士生孫樂為第一作者。該研究還得到了交叉中心蔣洪研究員和上海科技大學白芳研究員課題組的大力支持。該研究成果發表之后,受到了包括《中國科學報》在內的多家媒體的關注和報道。感謝中國科學院、國家自然科學基金委、上海市自然科學基金委等對該工作的大力支持。
          論文及相關鏈接:
         
        版權所有:中國科學院上海有機化學研究所 Copyright ? 2002-2009
        地址:上海市零陵路345號 滬ICP備05005485號-1
        真人平台网